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藥理學實驗設計的基本原則
日期：2024-12-06 02:58
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摘要：
藥理學實驗設計的基本原則
一、實驗設計的基本原則
藥理學研究的目的是通過動物實驗來認識**作用的特點和規(guī)律，為開發(fā)新藥和評價**提供科學依據(jù)。由于生物學研究普遍存在的個體差異，要取得**可靠的實驗結(jié)論必須進行科學的實驗設計，因此必須遵循以下基本原則。
1、重復：
“重復”包括兩方面的內(nèi)容，即良好的重復穩(wěn)定性（或稱重現(xiàn)性）和足夠的重復數(shù)，兩者含意不同又緊密聯(lián)系。有了足夠的重復數(shù)才會取得較高的重現(xiàn)性，為了得到統(tǒng)計學所要求的重現(xiàn)性，必須選擇相應的適當?shù)闹貜蛿?shù)。
統(tǒng)計學中的顯著性檢驗規(guī)定的P<0.05及P<0.01反映了重現(xiàn)性的高低；“P”表示不能重現(xiàn)的概率。在已達到良好的重現(xiàn)性的條件下，如果P值相同，重復數(shù)越多的實驗，其價值越小。它說明實驗誤差波動太大，或是兩藥的均數(shù)相差太小。前者提示實驗方法應予改進，后者提示兩藥藥效的差別沒有臨床意義?？梢?，靠增加實驗例數(shù)來提高重現(xiàn)性是有一定限度的。
1.1 實驗重復數(shù)的質(zhì)量
除了重復數(shù)的數(shù)量問題外,還應重視重復數(shù)的質(zhì)量問題。要盡量采用精密、準確的實驗方法，以減少實驗誤差。同時應保證每次重復都是在同等情況下進行。即實驗時間、地點、條件，動物品系、批次，藥品廠商、批號，臨床病情的構(gòu)成比或動物病理模型的輕重分布應當相同。質(zhì)量不高的重復，不僅浪費人力和物力，有時還會導致錯誤的結(jié)論。
1.2 藥理實驗設計中的例數(shù)問題
實驗結(jié)論的重現(xiàn)性與可靠性同實驗例數(shù)有關(guān)，實驗質(zhì)量越高、誤差越小，所需例數(shù)越少，但*少也不能少于“基本例數(shù)”。
實驗動物的基本例數(shù)
（1）小動物（小鼠、大鼠、魚、蛙）：計量資料每組10例，計數(shù)資料每組30例。
（2）中動物（兔、豚鼠）：計量資料每組6例，計數(shù)資料每組20例。
（3）大動物（犬、貓、猴、羊）：計量計數(shù)資料每組5例，計數(shù)資料每組10例。
2、隨機：
“隨機”指每個實驗對象在接受處理（用藥、化驗、分組、抽樣等等）時，都有相等的機會，隨機遇而定。隨機可減輕主觀因素的干擾，減少或避免偏性誤差，是實驗設計中的重要原則之一。
隨機抽樣的方案有以下幾種:
2.1 單純隨機
所有個體（病人或動物）完全按隨機原則（隨機數(shù)字表或抽簽）抽樣分配。本法雖然做到**隨機，但在例數(shù)不多時，往往難以保證各組中性別、年齡、病情輕重等的構(gòu)成比基本一致，在藥理實驗中較少應用。
2.2 均衡隨機
又稱分層隨機。首先將易于控制且對實驗影響較大的因素作為分層指標，人為地使各組在這些指標上達到均衡一致。再按隨機原則將各個體分配到各組。使各組在性別、年齡、病情輕重等的構(gòu)成比上基本一致。該法在藥理學實驗中常用，如先將同一批次動物（種屬、年齡相同）按性別分為2大組，雌雄動物總數(shù)應當相同（雌雄各半）。每大組動物再分別按體重分籠，先從體重輕的籠中逐一抓取動物，按循環(huán)分組發(fā)分別放入各組的籠中，待該體重動物分配完畢后，從體重次輕的籠中繼續(xù)抓取動物分組，……直至體重*重的籠中動物分配完畢。
二、藥理實驗設計中的劑量問題
1、**劑量的探索：
首先用小鼠作急性毒性實驗, 求出*大耐受量(或LD1)。然后按等效劑量的直接折算法計算出實驗中所用動物的*大耐受量；取其1/3－1/5作為較**的試用量。
2、劑量遞增方案：
對于非致死性毒性反應較明顯的**，可先采用較小的劑量（例如LD1的1/50）作預試，以策**。試用后如未出現(xiàn)藥效，也無任何**反應，可將**劑量遞增。每次增幅由100％遞減至30％左右，直至出現(xiàn)明顯藥效或產(chǎn)生明顯**反應。具體方案見下表：
劑量遞增表：
The Increasing of dosage
實驗次數(shù)（Experiment No） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
劑量倍數(shù)（Dosage Times） 1 2 3.3 5 7 9 12 16 21 28 38 50
3、不同種屬動物間的劑量換算：
對于文獻中有在其它種屬動物使用劑量的**,可通過劑量換算過渡到實驗需用動物上來。以往常用的標準動物的等效劑量折算系數(shù)法，簡便適用，但不宜用于體重不標準的動物。
不同種屬標準體重動物整體（只）劑量折算倍數(shù)K
Times（K）of Dosage Conversion Between Various Standard WeightAnimals
動物種屬 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 貓 猴 犬 人
Animal sorts mouse rat cavy rabbit cat monkey dog human
小鼠mouse（20g） 1 7.0 12.25 27.8 29.7 64.0 124 388
大鼠rat（200g） 0.14 1 1.74 3.9 4.2 9.2 17.8 56.0
豚鼠cavy（400g) 0.08 0.57 1 2.25 2.4 5.2 9.2 31.5
兔rabbit（1.5kg） 0.04 0.25 0.44 1 1.08 2.4 4.5 14.2
貓cat（2.0kg） 0.03 0.23 0.41 0.92 1 2.2 4.1 13.0
猴monkey（4.0kg） 0.016 0.11 0.19 0.42 0.45 1 1.9 6.1
犬dog（12kg） 0.008 0.06 0.10 0.22 0.23 0.52 1 3.1
人human（70kg） 0.0025 0.018 0.031 0.07 0.078 0.16 0.32 1
整體動物劑量（Dosage of a wholeanimal）： DB ＝ DA×KB/KA
現(xiàn)介紹一種對任何體重動物都適用的“等效劑量直接折算法”：后面的表列出了不同動物的公斤體重劑量折算的有關(guān)系數(shù)和標準體重整體劑量折算倍數(shù)，供計算時使用。
不同種屬動物單位體重（kg）劑量折算系數(shù)
動物種屬 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 貓 猴 犬 人
劑量折算系數(shù)K 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11
動物體型系數(shù)R 0.059 0.09 0.099 0.093 0.082 0.111 0.104 0.1
標準體重(kg) 0.02 0.2 0.4 1.5 2 4 12 70
標準體重動物： DB ＝ DA×KB/KA
非標準體重動物： DB ＝ DA×RB/RA×（WA/WB）1/3
三、藥理實驗設計中的預試問題
在正式實驗前應充分重視預實驗的重要性，它可大大提高實驗的效率，避免盲目性。通過預試應建立并改進實驗方法、選擇*佳實驗對象、條件及指標。通過預試應對于干擾實驗的因素有明確的了解。通過預試應盡可能提高實驗的穩(wěn)定性和靈敏性。
1、實驗的穩(wěn)定性及其選擇
實驗穩(wěn)定性通?？捎猛粯颖局貜蛯嶒灲Y(jié)果的變異系數(shù)CV表示：
CV＝SD / X
實驗變異系數(shù)小于0.05表示穩(wěn)定性好, 大于0.2則表示波動太大, 需改進實驗方法。藥理實驗中可利用CV的測定選擇適當?shù)膭游锬Ｐ汀?/div>
2、實驗的靈敏性及其選擇
用藥劑量稍有變化，反應強度即出現(xiàn)明顯差異，說明靈敏度較高。靈敏度可用因變系數(shù)C.C.表示：
C.C.＝|（R1－R2）/（logD1－log D2）|
式中R1、R2為反應強度，D1、D2為相應的**劑量。
藥理實驗中可利用CV和C.C.的測定選擇*佳的實驗動物、實驗臟器或?qū)嶒灄l件。
3、預試的任務及預試結(jié)果的意義
預試中應有計劃地查明與保證正式實驗成功有關(guān)的各種重要信息,如:動物品種、臟器類型、實驗條件、實驗方法、**用量、觀察指標等等。用于預試所得數(shù)據(jù)是在逐步改進的過程中陸續(xù)收集的，時間差異較大，一般不宜將預試結(jié)果并入正式實驗結(jié)果。
通過預備實驗，可擬出實驗記錄的內(nèi)容，以保證正式實驗能有條理、按順序進行，不致遺漏重要的觀察項目，便于對結(jié)果進行統(tǒng)計分析。實驗記錄一般包括以下內(nèi)容
（1）實驗標本的條件：如動物的種類、來源、體重、性別、編號等。
（2）實驗**的情況：如**的來源、批號、劑型、濃度、劑量及給藥途徑等。
（3）實驗的環(huán)境條件：如實驗日期、時間、溫度、濕度等。
（4）實驗進度、步驟及方法的詳細記錄。
（5）觀察指標的變化情況：包括原始記錄和相關(guān)描記圖紙或照片。
（6）資料整理、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析及其結(jié)果。
（7）實驗中存在的問題、改進措施，需要進一步探討的問題。
每次實驗都必須隨時記錄，每一階段結(jié)束時，都要對及時進行分析結(jié)果、整理數(shù)據(jù)，并畫出必要的統(tǒng)計圖表，作出結(jié)論，寫出報告。
