第 28 卷 　 第 6 期
2006 年 12 月
三峽大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)
J of China Three Gorges Univ , (Natural Sciences)
Vol . 28 No. 6
Dec. 2006
收稿日期:2006209228
基金項(xiàng)目:北京大學(xué)校長(zhǎng)基金資助項(xiàng)目 “顛倒學(xué)習(xí)— — —精神分裂癥的一種新的動(dòng)物模型” (No. 00316014)
作者簡(jiǎn)介:李楠欣(1985 - ) ,男,主要研究方向?yàn)榫穹至寻Y動(dòng)物模型.
谷氨酸 AMPA受體拮抗劑 CNQX對(duì)
大鼠顛倒學(xué)習(xí)的影響
李楠欣
(北京大學(xué) 心理學(xué)系 , 北京 　 100871)
摘要:研究利用旋轉(zhuǎn) T 迷宮裝置 ,通過(guò)食物強(qiáng)化 ,分別訓(xùn)練大鼠視覺(jué)辨別學(xué)習(xí)和顛倒學(xué)習(xí)任務(wù);每
次訓(xùn)練前均向動(dòng)物腹腔注射 20μg/ kg的谷氨酸 AMPA 受體拮抗劑 CNQX ,以考察其對(duì)大鼠學(xué)習(xí)
能力的影響.結(jié)果發(fā)現(xiàn) ,CNQX并不影響正常學(xué)習(xí) ,但對(duì)于顛倒學(xué)習(xí) ,CNQX注射組的學(xué)習(xí)次數(shù)較
控制組顯著增加 ,說(shuō)明 CNQX可以對(duì)大鼠的認(rèn)知靈活性造成損害.
關(guān)鍵詞:谷氨酸; 　AMPA 受體; 　CNQX; 　 顛倒學(xué)習(xí); 　 精神分裂癥
中圖分類(lèi)號(hào):Q42 　　　 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 　　　 文章編號(hào):16722948X(2006) 0620570203
Effects of Glutamate AMPA Receptor Antagonist CNQX on Rats ’
Visual Discrimination Learning and Reversal Learning
Li Nanxin
(Department of Psychology , Peking Univ. , Beijing 100871 , China)
Abstract 　Through food rewarding , t he rat s were t rained in a normal and rever sal visual discrimination task in
a rotating T2maze. Glutamate AMPA receptor antagonist CNQX were administ rated i . p . to test it s effect on
rat s ’ performance. We found t hat CNQX impaired rat s ’ rever sal learning ability while had no significant effect
on normal learning , indicating it might induce rat s ’ cognitive inflexibilities.
Keywords　glutamate ; 　AMPA receptor ; 　CNQX; 　reversal learning ; 　schizop hrenia
　　 顛倒學(xué)習(xí)指當(dāng)個(gè)體習(xí)得一定的反應(yīng)策略后 ,要求
其按完全相反的策略重新進(jìn)行學(xué)習(xí)的過(guò)程 ,它反映了
認(rèn)知過(guò)程中適應(yīng)新異情境的策略轉(zhuǎn)移能力 ,是精神分
裂癥的診斷指標(biāo)之一[1 ]
.實(shí)驗(yàn)室先前研究采用一次性
注射多巴胺受體興奮劑阿撲**的方法考察大鼠的
顛倒學(xué)習(xí)能力 ,結(jié)果表明阿撲**可干擾大鼠的顛倒
學(xué)習(xí)工作記憶,而其作用位點(diǎn)則包括內(nèi)側(cè)前額葉、 伏隔
核、 紋狀體等與精神分裂癥發(fā)病密切相關(guān)的腦區(qū)[2 ]
.而
精神分裂癥的病理基礎(chǔ)涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常,
Carlsson等人認(rèn)為精神分裂癥是由于皮層下多巴胺功
能系統(tǒng)和谷氨酸功能系統(tǒng)不平衡所致[3 ]
.其中,關(guān)于谷
氨酸的α 2氨基經(jīng)甲基惡哇丙酸(a2amino232hydroxy252
methyl242isoxazoepionate ,AMPA) 型受體與精神分裂
癥發(fā)病的研究 ,結(jié)果較為不一致 ,盡管對(duì)精分患者尸
解的結(jié)果表明 AMPA受體在伏隔核、 紋狀體等多個(gè)核
團(tuán)出現(xiàn)顯著的降低,可動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)使用 AMPA 受
體拮抗劑對(duì)其的擬精神分裂癥的行為(如前脈沖抑制、
感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控等)并沒(méi)有顯著影響[428 ]
.因此在研究中
考察該受體拮抗劑 62氰基272硝喹啉22 ,32雙酮(62cya2
no272nit roquinoxaline22 ,32dione ,CNQX)對(duì)動(dòng)物顛倒
學(xué)習(xí)的影響 ,試圖為這一領(lǐng)域的研究提供新的證據(jù).
1 　 材料和儀器
1. 1 　 被試
正常雄性 Sprague2Dawley 大鼠 16 只 ,體重 180
～200 g ,購(gòu)于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心.所有動(dòng)物在
© 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.    http://www.cnki.net清潔級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)飼養(yǎng) ,并控制照明條件(12 h 照
明/ 12 h 黑暗 ,每天晚上 7 時(shí)開(kāi)始照明) .動(dòng)物被隨機(jī)
分為 2 組( n = 8) ,分別是 CNQX注射組(實(shí)驗(yàn)組)以
及生理鹽水注射組(控制組) .
1. 2 　 儀器和材料
旋轉(zhuǎn) T迷宮裝置:旋轉(zhuǎn) T 迷宮由不透光的樹(shù)脂
玻璃制成 ,高7. 5 cm ,主要包括 3 個(gè)部分:3 個(gè)六角盒
(邊長(zhǎng) 9 cm) ,分別為 A、 B、 C ,每個(gè)都有盒門(mén);一個(gè) T
通道(豎直部分長(zhǎng) 25. 5 cm ,兩臂均為 13. 5 cm) ; T 通
道左右兩側(cè)正中的發(fā)光二極管發(fā)出的亮光作為視覺(jué)
刺激. T通道是可以旋轉(zhuǎn)的 ,如圖 1 所示.
圖 1 　 旋轉(zhuǎn) T迷宮裝置
62氰基272硝喹啉22 , 32雙酮: 62cyano272nit roqui2
noxaline22 ,32dione :簡(jiǎn)稱(chēng) CNQX ,美國(guó) Sigma 公司生
產(chǎn).將其溶解于含 0. 9 %NaCl 的生理鹽水中 ,配制成
20μg/ kg劑量的 CNQX溶液.
2 　 方　 法
2. 1 　 適應(yīng)期以及訓(xùn)練前期
動(dòng)物到達(dá)實(shí)驗(yàn)室后 ,適應(yīng)期為 1 周.適應(yīng)期內(nèi)所
有動(dòng)物的食物和水均自由供應(yīng) ,并監(jiān)測(cè)其體重的變
化.第8 d開(kāi)始控制動(dòng)物的飲食 ,使其體重降為正常的
85 % ,飲食控制持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束.第11 d開(kāi)始為期2 d
的訓(xùn)練前期.本階段的訓(xùn)練是讓動(dòng)物在迷宮內(nèi)自由行
走 , T通道左右兩側(cè)的燈光均亮 ,當(dāng)動(dòng)物進(jìn)入任意一
側(cè)都給予一粒食物獎(jiǎng)勵(lì)(直徑約 1 mm) .訓(xùn)練目的是
使動(dòng)物熟悉迷宮并學(xué)會(huì)主動(dòng)覓食.
2. 2 　 正常以及顛倒視覺(jué)辨別學(xué)習(xí)時(shí)期
第14 d開(kāi)始正式實(shí)驗(yàn) ,分為正常視覺(jué)辨別學(xué)習(xí)和
顛倒學(xué)習(xí)兩個(gè)部分.在正常的視覺(jué)線索辨別學(xué)習(xí)中 ,
動(dòng)物被任意置于一個(gè)關(guān)門(mén)的六角盒中 ,此為起始盒 ,
然后 3 個(gè)盒子全部打開(kāi) ,待動(dòng)物進(jìn)入 T 通道豎直部
分以后 ,起始盒門(mén)關(guān)閉 ,通道一側(cè)(左或右)的燈亮 ,燈
亮的一側(cè)為目標(biāo)盒.如果動(dòng)物進(jìn)入目標(biāo)盒 ,則記為正
確 ,給予一粒食物獎(jiǎng)勵(lì);如果動(dòng)物進(jìn)入另一側(cè) ,則記為
錯(cuò)誤 ,沒(méi)有食物獎(jiǎng)勵(lì).無(wú)論動(dòng)物正確與否 ,關(guān)門(mén)并旋轉(zhuǎn)
迷宮 ,將 T通道豎直部分對(duì)準(zhǔn)此時(shí)動(dòng)物所在的盒 ,即
作為下一次訓(xùn)練的起始盒 ,開(kāi)始下一次學(xué)習(xí)訓(xùn)練. 動(dòng)
物每天進(jìn)行 24 次訓(xùn)練 ,其中左右均為 12 次 ,但隨機(jī)
安排順序.實(shí)驗(yàn)安排了 100 個(gè)順序 ,每天隨機(jī)抽取一
個(gè) ,如LLRRRL RRLLL RLL RRRL RRLLL R(L :通道
左側(cè)燈亮 ,R :通道右側(cè)燈亮)等.連續(xù) 2 d 動(dòng)物的正確
反應(yīng)次數(shù)達(dá)到 21 次或以上時(shí),則認(rèn)為動(dòng)物達(dá)到學(xué)習(xí)標(biāo)
準(zhǔn).然后再繼續(xù)進(jìn)行顛倒學(xué)習(xí)的訓(xùn)練 ,即訓(xùn)練動(dòng)物進(jìn)
入無(wú)燈亮一側(cè)的盒中 ,方法和標(biāo)準(zhǔn)同正常學(xué)習(xí)相同.
圖 2 　 動(dòng)物學(xué)習(xí)過(guò)程圖
2. 3 　 **注射
正式實(shí)驗(yàn)開(kāi)始以后 ,每天都在訓(xùn)練前 30 min 對(duì)
實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物注射 20μg/ kg 劑量的 CNQX溶液 ,對(duì)控
制組動(dòng)物注射等量的生理鹽水 ,直至其正常學(xué)習(xí)和顛
倒學(xué)習(xí)任務(wù)全部完成為止.
2. 4 　 結(jié)果統(tǒng)計(jì)
以動(dòng)物在兩個(gè)過(guò)程分別達(dá)到學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)所需要的
正確的反應(yīng)次數(shù)作為衡量動(dòng)物學(xué)習(xí)能力的指標(biāo)進(jìn)行
統(tǒng)計(jì) ,結(jié)果用 M ±SD 表示. 對(duì)實(shí)驗(yàn)組和控制組的數(shù)
據(jù)使用 SPSS 11. 5 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn) ,以
p < 0. 05 為差異顯著標(biāo)準(zhǔn).
3 　 結(jié)　 果
3. 1 　CNQX對(duì)大鼠正常視覺(jué)辨別學(xué)習(xí)的影響
如圖 3 所示 ,對(duì)于正常的視覺(jué)線索辨別學(xué)習(xí) ,
CNQX注射組動(dòng)物達(dá)到學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)所需要的次數(shù)(109
± 12)與對(duì)照組動(dòng)物(99 ±15)相比并無(wú)顯著性差異 ,
t (14) = 1. 37 , p > 0. 05.
圖 3 　CNQX對(duì)正常學(xué)習(xí)的影響
3. 2 　CNQX對(duì)大鼠顛倒學(xué)習(xí)的影響
如圖 4 所示 ,對(duì)于顛倒學(xué)習(xí) ,CNQX注射組動(dòng)物
達(dá)到學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)所需要的訓(xùn)練次數(shù)(333 ±19)顯著多于
175 第 28 卷 　 第 6 期 　　　　　　　　　　　 李楠欣 　 谷氨酸 AMPA 受體拮抗劑 CNQX對(duì)大鼠顛倒學(xué)習(xí)的影響
© 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.    http://www.cnki.net對(duì)照組動(dòng)物的次數(shù)(188± 21) , t (14) = 15. 71 , p < 0. 05.
圖 4 　CNQX對(duì)顛倒學(xué)習(xí)的影響
4 　 討　 論
顛倒學(xué)習(xí)反映的是個(gè)體的策略轉(zhuǎn)換能力 ,這種能
力對(duì)個(gè)體適應(yīng)環(huán)境、 保證生存是非常必要的.臨床研
究證實(shí) ,策略轉(zhuǎn)移能力的缺失是許多精神**(如精
神分裂癥、 帕金森氏癥)**的認(rèn)知功能障礙[9 ]
.而這
種特點(diǎn)在當(dāng)前流行的精神分裂癥動(dòng)物行為模型如前
脈沖抑制以及潛伏抑制中 ,都沒(méi)有得到反映[10 ]
.但是
對(duì)顛倒學(xué)習(xí)與精神**之間的交互作用 ,鮮有研究報(bào)
道.這使得研究者在建立其精神分裂癥動(dòng)物模型的過(guò)
程中 ,缺乏相應(yīng)的神經(jīng)生化基礎(chǔ)的證據(jù)支持.
研究的結(jié)果證實(shí)谷氨酸的 AMPA 受體拮抗劑
CNQX可以干擾動(dòng)物的顛倒學(xué)習(xí) ,即一種可以成功
誘發(fā)擬精神分裂癥癥狀的**可以造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顛
倒學(xué)習(xí)能力的缺失,對(duì)上述建模工作中的缺陷提供了
補(bǔ)充證據(jù).對(duì)于顛倒學(xué)習(xí)是否可以*終確立為精神分
裂癥動(dòng)物模型的問(wèn)題 ,結(jié)合本研究的工作 ,可以提供
以下進(jìn)一步的研究思路:在細(xì)胞和分子層面上 ,
CNQX干擾顛倒學(xué)習(xí)的具體神經(jīng)機(jī)制是什么 ? 在前
面提到,谷氨酸 AMPA 受體拮抗劑 CNQX可能影響
了伏隔核、 紋狀體等多個(gè)核團(tuán)的谷氨酸能以及 52HT
能的傳輸 ,并且在精分患者腦內(nèi)的相應(yīng)腦區(qū)也發(fā)現(xiàn)了
AMPA 受體密度的異常[528 ]
;此外 ,另有研究表明抗
精分**氯氮平對(duì) CNQX致精神分裂癥癥狀的改善
與二者對(duì)伏隔核 52H T2A 能受體的交互影響有密切
聯(lián)系 ,由此可見(jiàn) CNQX對(duì)**神經(jīng)系統(tǒng)的影響還涉
及許多其他神經(jīng)遞質(zhì)[ 11 ]
. 而谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)本身涉
及的神經(jīng)投射也包括內(nèi)側(cè)前額葉、 伏隔核、 紋狀體、 杏
仁核、 海馬等多個(gè)部位[ 12 ]
,這些腦區(qū)對(duì)顛倒學(xué)習(xí)發(fā)揮
著什么樣的作用? 這需要通過(guò)行為及**組化實(shí)驗(yàn)
來(lái)證實(shí).上述都是值得進(jìn)一步關(guān)注并加以深入研究的
問(wèn)題 ,以便從行為、 細(xì)胞和分子的整體水平探索精神
分裂癥的病理機(jī)制.
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[責(zé)任編輯 　 周文凱]
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