【摘要】　本文對焦慮相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)(氨基酸類,單胺類,神經(jīng)肽類)研究以及焦慮動物模型(如高架十字迷路,明暗箱,沖突模型等)研究進(jìn)行綜述,為進(jìn)行抗焦慮**及機(jī)制研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】　焦慮;神經(jīng)遞質(zhì);模型,動物

　　常用的焦慮動物模型分為兩類,一類基于自發(fā)反應(yīng),如探究性試驗(明暗箱等) ,反應(yīng)了不可控應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮狀態(tài)(抑郁性焦慮) ,而另一類模型基于條件反射(如飲水沖突實驗等)則反應(yīng)了可控應(yīng)激所致焦慮。本文將對與焦慮相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)以及動物模型研究進(jìn)行綜述。

1　氨基酸類

111　r2氨基丁酸( GABA)GABA是哺乳動物**神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。其中GABAA受體在焦慮發(fā)生中起重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)GABAA 受體可能是通過6個不同的結(jié)合位點發(fā)揮作用,其中BDZ類**如BDZ受體激動劑安定已成為經(jīng)典的抗焦慮**,而***類受體,印防己**類等也此類報道。目前廣泛使用的經(jīng)典動物模型(如EPM等)多是根據(jù)對BDZ類**敏感性建立,因而為BDZ類**的篩選提供了良好的平臺。EPM基于動物對新奇環(huán)境的探究特性與對高懸敞開臂的恐懼所形成矛盾沖突,常以進(jìn)入開臂的次數(shù)(OE) %和在開臂滯留時間(OT) %作為衡量焦慮的指標(biāo),而進(jìn)入閉臂的次數(shù)(CE)則用于自主活動的檢測。Dalvi等發(fā)現(xiàn)小鼠EPM中,安定可顯著增加OE ,OT ,且在EPM時間分布呈明顯改變(對照組為閉臂>中間區(qū)>開臂,給予安定后為閉臂>中間區(qū)=開臂) ,表現(xiàn)顯著的抗焦慮作用,同時安定還影響了EPM中一些冒險評價行為,如減少直立次數(shù),直立時間,背部伸平前趨行為

(flat2back approach behavior) ,理毛行為等。由于BDZ受體特異性拮抗劑氟馬西尼只能阻斷安定對探究性直立行為的作用,提示不同的機(jī)制影響了小鼠直立行為與EPM中的其他探究行為。與EPM相似,動物對中央?yún)^(qū)的探究特性與與趨觸性形成了開場試驗(OFT)中動物的沖突狀態(tài),Choleris 等研究則顯示安定在OFT中的作用具有位置依賴性,安定在趨觸性區(qū)域(如墻角區(qū)域)可顯著的減少小鼠伸直向前探姿勢(stretched attend postures , SAP) ,折返,扶壁探究,走,坐,理毛等行為,而在其他區(qū)域則增加這些行為。GABAA受體拮抗劑印防己**在OFT中可劑

量依賴性減少大鼠中央?yún)^(qū)的活動(運動距離) ,中央?yún)^(qū)進(jìn)入次數(shù),在中央?yún)^(qū)時間,表現(xiàn)出明顯的焦慮狀態(tài),但Sienkiewicz等同時進(jìn)行的受體結(jié)合分析結(jié)果顯示這些行為的改變與GABAA受體表達(dá)并沒有直接聯(lián)系。建立于條件反射基礎(chǔ)上的Vogel沖突模型(VCT)利用動物煩渴心理和飲水刺激產(chǎn)生的恐懼形成了動物的矛盾行為。在此模型上,安定可顯著的增加懲罰期的舔水次數(shù)(LN) ,具有劑量依賴性的

抗沖突作用。

112　谷氨酸

與GABA相反,谷氨酸作為一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)廣泛分布于全腦,與多巴胺系統(tǒng)互相作用,維持腦內(nèi)興奮性和抑制性狀態(tài)的平衡,引起喚醒和焦慮。谷氨酸受體包括NMDA、AMPA和kainate受體,后兩者被稱為non2NMDA受體,均大量表達(dá)于DPAG區(qū)域(包括杏仁體,內(nèi)側(cè)下丘腦等) ,DPAG區(qū)與厭惡P防御行為的表達(dá)等相關(guān)。運用EPM模型試驗發(fā)現(xiàn),在DPAG區(qū)域微注射NMDA受體拮抗劑AP7 ,CNQX(AMPAPkainite拮抗劑和GDEE(非選擇性谷氨酸拮抗劑) ,均可以增加OE % ,而不影響進(jìn)入閉臂的次數(shù),表現(xiàn)出選擇性的抗焦慮作用。但它們

的作用也存在細(xì)微差別,如GDEE增加OT ,而同樣劑量的CNQX則不影響OT。此外,Matheu 等

還發(fā)現(xiàn)DPAG區(qū)域在焦慮發(fā)生中起重要作用,因為CNQX和GDEE在DPAG區(qū)域外注射均沒有作用。

2　單胺類- 五羥色胺( 52HT)

52HT廣泛存在于與焦慮相關(guān)的腦區(qū),特別是下丘腦膈區(qū)和杏仁核。作為一個高度復(fù)雜的系統(tǒng),52HT受體至少包括7個家族,14 個亞型。其中分布于于黑質(zhì)、蒼白球和紋狀體的52HT1A受體備受關(guān)注,有研究顯示52HT1A受體激動劑的作用多樣性可能取決于作用部位不同,其抗焦慮作用可能作用于脊核突觸前受體,而作用于突觸后受體則產(chǎn)生致焦慮反應(yīng)。此外,52HT2c受體, 52HT3 受體,52HTT(52HT轉(zhuǎn)運子)等均有參與焦慮發(fā)生的報道。

運用EPM模型發(fā)現(xiàn)52HT3A基因敲除小鼠OE ,OT及在開臂中運動距離均增加,顯示焦慮減少,而52HT6 mRNA反義寡核苷酸AO則減少(OT) % ,但不影響兩臂總進(jìn)入次數(shù)和(OE) % , 52HTT(52HT轉(zhuǎn)運子)基因敲除小鼠減少OT ,顯示焦慮增加。在經(jīng)典EPM的基礎(chǔ)上,又相繼建立了一系列改良模型,如高架T迷宮(ETM) ,高架圓形迷宮等。ZanoveliJM等發(fā)現(xiàn)高架T迷宮(ETM) 中,導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)背側(cè)核(DPAG) 區(qū)域給予52HT和52HT2BP2C受體激動劑MCPP可增加大鼠回避潛伏期,52HT1A受體激動劑82OH2DPAT作用相反,52HT2A受體激動劑DOI則沒有作用,提示52HT1A和52HT2C受體產(chǎn)生對抑制性回避相反的調(diào)節(jié)作用。同時Mcpp還可抑制大鼠的單向逃跑,由于抑制性回避與GAD行為相關(guān),而單向逃跑與PD行為相關(guān),暗示背側(cè)導(dǎo)水管灰質(zhì)52HT同時參與了PD和GAD樣反應(yīng)。高架圓形迷宮中,Toth M

也報道52HT1A受體敲除小鼠進(jìn)入開區(qū)的次數(shù)和在開區(qū)的時間的明顯減少,與EPM結(jié)果相似。

在OFT中,52HT1A受體敲除小鼠,52HTT基因敲除小鼠中央?yún)^(qū)活動減少,趨觸性增加,顯示了與

EPM結(jié)果一致的焦慮行為增加。此外,OFT也常用于動物的自主活動研究,與其他模型相輔用以判斷抗焦慮或致焦慮作用的特異性,如52HT3A基因敲除、52HT6 mRNA反義寡核苷酸AO不影響小鼠在OFT中總運動或平均運動距離,與在EPM中顯著作用比照,表明焦慮減少或增加與一般探究和自主活動無關(guān)。另一種經(jīng)典焦慮模型明暗箱依據(jù)嚙齒動物喜暗惡光和好探究的特點建立,是常用于篩選的簡便易行的方法。有試驗表明作用備受爭議的52HT3受體拮抗劑只有在明暗箱中才顯示穩(wěn)定的抗焦慮作用,52HT3A基因敲除小鼠在明區(qū)時間顯著增加,同時表現(xiàn)出與開臂的進(jìn)入次數(shù)具有高度相關(guān)性,而52HTT基因敲除小鼠在明區(qū)的時間減少

,呈現(xiàn)焦慮狀態(tài)。社會群居試驗(SI)實驗改變光強和對活動區(qū)的熟悉度產(chǎn)生焦慮, 52HT6 mRNA反義寡核苷酸AO可增加大鼠的主動接觸時間(SI),顯示了抗焦慮作用。此外,在新奇事物試驗中,52HT1A受體敲除小鼠對新奇事物的探究時間,探究活動和接近次數(shù)減少。S. Zhao等

也發(fā)現(xiàn)在掩埋試驗中52HTT2P2小鼠掩埋次數(shù)減少,進(jìn)一步證實了表明52HT1A受體,52HTT參與焦慮反應(yīng)。