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創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）動(dòng)物模型的研究進(jìn)展（強(qiáng)迫游泳應(yīng)用）
日期：2024-12-06 15:45
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摘要：
[摘要]多種創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)的動(dòng)物模型已建立，其中*常用的是強(qiáng)迫游泳、電擊和捕食者模型等，其病理變化及行為學(xué)表現(xiàn)與人類(lèi)PTSD表現(xiàn)相似，是研究PTSD的病因、發(fā)病機(jī)制、****的較可靠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/span>
[關(guān)鍵詞]PTSD 動(dòng)物模型 研究進(jìn)展 應(yīng)激
Research progress on the animal model of the post-traumaticstress disorder( PTSD) yerui shiyuxiu
[Abstract]Several kinds of PTSD animal models have beenestablished. Among these animals, the forcing swimming model, thefootshock model and the predator exposure model are the most oftenused because of the similar pathological changes and behaviorfeatures to the PTSD patients. So they are the reliableexperimental animal models for studying the etiology, pathogenesis,drug treatment of PTSD.
[Key words] Post-traumatic stress disorder; Animal model;research progress; stess
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stressdisorder,PTSD)是指在強(qiáng)烈的精神創(chuàng)傷后發(fā)生的一系列心理、生理的應(yīng)激反應(yīng)所表現(xiàn)出的一系列臨床綜合征。PTSD的核心癥狀可以簡(jiǎn)述為警覺(jué)性增高、闖人性再體驗(yàn)及反應(yīng)麻木;PTSD可以遷延時(shí)久甚至終身難愈。目前，有關(guān)PTSD的診斷多集中在問(wèn)卷調(diào)查，心理咨詢等方面，對(duì)其的**也大多采用心理**和針對(duì)神經(jīng)生理異常的****。而對(duì)PTSD發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，及其通用性**手段，尚缺乏深人研究。有關(guān)PTSD動(dòng)物模型方面的研究也比較欠缺，直接影響到機(jī)制研究和**手段的臨床前評(píng)估。因此，制造合適的PTSD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，并對(duì)該實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行廣泛細(xì)致深人的行為學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)研究，有十分重要的意義【1】?，F(xiàn)將近年來(lái)有關(guān)PTSD的動(dòng)物模型的研究進(jìn)展綜述于下，其中列舉國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出的和使用過(guò)的一些動(dòng)物PTSD模型的制備及其特點(diǎn)。
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）動(dòng)物模型的研究進(jìn)展（強(qiáng)迫游泳應(yīng)用）
一，建立動(dòng)物模型的必要性
建立理想動(dòng)物模型具有以下優(yōu)勢(shì)：（一）能夠隨病程的發(fā)展過(guò)程進(jìn)行跟蹤觀察，在發(fā)病后的不同時(shí)間，地點(diǎn)，進(jìn)行研究；（二）可以直接從腦室和腦組織中采集標(biāo)本，直接檢測(cè)發(fā)病過(guò)程中的某些生化物質(zhì)的動(dòng)態(tài)改變及神經(jīng)生理學(xué)上的異常變化。（三）可以研究癥狀學(xué)與某些生化物質(zhì)異常改變的相關(guān)性；（四）可以在動(dòng)物模型上檢驗(yàn)****的效果和探索新藥的應(yīng)用研究【2】。
二，建立動(dòng)物模型的一些要求
理想的PTSD動(dòng)物模型應(yīng)該具備以下特征【3，4】：（一）短暫的應(yīng)激原可以誘導(dǎo)PTSD生物和行為后遺癥。（二）應(yīng)激原可在劑量依賴行為中誘導(dǎo)PTSD樣癥狀。（三）應(yīng)激原可誘導(dǎo)隨著傳代可持續(xù)或變得更加顯著生物學(xué)變化。（四）應(yīng)激原可誘導(dǎo)具有雙向表達(dá)潛能的生物行為學(xué)改變。（五）對(duì)于應(yīng)激原反應(yīng)的個(gè)體差異可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)和遺傳學(xué)的功能表現(xiàn)，也可以通過(guò)兩者之間的相互作用表現(xiàn)。（六）具有合理的理論基礎(chǔ)，對(duì)于**反應(yīng)的預(yù)測(cè)性【5】 。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）動(dòng)物模型的研究進(jìn)展（強(qiáng)迫游泳應(yīng)用）
三，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物PTSD模型制備
（一）強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（Forcingswimming）動(dòng)物模型
*早是由Porsolt等制造的。強(qiáng)迫游泳是實(shí)際的生命威脅狀況，用來(lái)模擬突然的短暫的創(chuàng)傷經(jīng)歷。作為對(duì)應(yīng)激產(chǎn)生急性和慢性反應(yīng)的模型有很多特性：1，它比一些電刺激更自然，也代表窒息的*初恐怖。2，MORRIS水復(fù)雜記憶任務(wù)代表了盒內(nèi)再創(chuàng)傷，因此對(duì)于動(dòng)物研究很重要【6】。目前，可改進(jìn)這種模型建立單一長(zhǎng)期應(yīng)激（SPS）模型：鼠被限制2個(gè)小時(shí)，然后立即強(qiáng)制在24℃水中游泳20分鐘。強(qiáng)制性游泳每次6只在一個(gè)18加侖塑料桶中（55.6cm直徑，45.4cm高），從底部算注入2/3的水。經(jīng)過(guò)15分鐘的恢復(fù)，動(dòng)物被給予乙醚使其處于失去意識(shí)狀態(tài)，在它們的籠子中不經(jīng)任何打擾持續(xù)7天。在以前的研究中不經(jīng)打擾的期間對(duì)于復(fù)制產(chǎn)生PTSD樣癥狀的條件是十分必要【7】。 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）動(dòng)物模型的研究進(jìn)展（強(qiáng)迫游泳應(yīng)用）
（二）加強(qiáng)捕食應(yīng)激(predator exposure )動(dòng)物模型
Blanchard et al (1990, 1990b, 1998,1993), Griebel et al (1995a,b), Rodgers et al (1990), 和 Shepherd etal(1992)是*先檢查野生和家養(yǎng)鼠對(duì)貓科捕食者的反應(yīng)的研究者。短暫的暴露于貓或貓的氣味中可以在威脅解除多個(gè)小時(shí)后仍可使挖穴的防御行為增強(qiáng)。捕食者刺激對(duì)一個(gè)動(dòng)物的生存是生態(tài)相關(guān)的，因此，所導(dǎo)致的反應(yīng)與在自然條件下產(chǎn)生的是相似的【6】。王慶松等還將Wistar大鼠與貓接觸,又稱加強(qiáng)捕食應(yīng)激,并觀察嚴(yán)重心理應(yīng)激對(duì)大鼠的行為及空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響,成功誘發(fā)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較長(zhǎng)時(shí)間的與PTSD臨床表現(xiàn)相似的精神、行為障礙表現(xiàn),并認(rèn)為海馬等中皮質(zhì)邊緣區(qū)神經(jīng)元在PTSD的發(fā)**展中可能有重要意義。這顯示模型具有與PTSD相似的致病因素和過(guò)程，誘發(fā)效應(yīng)持久【8】。
（三）采用電擊加幽閉制作大鼠PTSD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型
大鼠置于密閉不透光小盒子中，盒子下部為可通過(guò)電流的不銹鋼柵欄，大鼠處于無(wú)法逃避足部受到持續(xù)電流刺激的狀態(tài)，刺激電流強(qiáng)度8mA。刺激間隔隨機(jī)，每次刺激30 min。上下午各1次 間隔不少于4h。連續(xù)3d.大鼠在活動(dòng)受限、密閉不透光的小紙盒內(nèi)出現(xiàn)焦躁不安的情況，同時(shí)給予隨機(jī)間隔的電刺激，大鼠出現(xiàn)撕咬、凄叫等行為學(xué)表現(xiàn)。反復(fù)進(jìn)行上述應(yīng)激刺激，可以在較短時(shí)間(3d)內(nèi)制備與正常對(duì)照組相比行為學(xué)改變比較顯著的大鼠PTSD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。在制備大鼠PTSD幽閉+電擊模型中，要特別注意電擊量的大小，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，作者選擇8mA作為刺激電流盈，較一般刺激電流大，可以造成實(shí)驗(yàn)大鼠的痛苦不安，但又未達(dá)到傷害實(shí)驗(yàn)動(dòng)物軀體的程度。此外，刺激間隔隨機(jī)化可以使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不能對(duì)下一次的傷害刺激產(chǎn)生心理準(zhǔn)備，作者考慮，此舉可以加大實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的驚恐程度，這與PTSD臨床發(fā)生有類(lèi)似之處【9】。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）動(dòng)物模型的研究進(jìn)展（強(qiáng)迫游泳應(yīng)用）
此外，也有用電擊或電擊結(jié)合噪聲信號(hào)作為條件刺激，使應(yīng)激心理成分大大增加，易化動(dòng)物的心理反應(yīng)。心理上的改變進(jìn)一步影響生理功能，引起以交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)為中心的一系列反應(yīng)[10]。
（四）大鼠海馬驚厥閾下電刺激動(dòng)物模型
海馬結(jié)構(gòu)屬古皮質(zhì),是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分;海馬與丘腦前核群、板內(nèi)核群、下丘腦、**丘腦束、扣帶等組成的環(huán)路是調(diào)節(jié)行為、學(xué)習(xí)和記憶、情緒反應(yīng)的重要神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)【12】。為此 ,本模型用6~7周齡雄性Wistar大鼠，以海馬 CA1區(qū)為誘發(fā)部位 ,通過(guò)重復(fù)電刺激。一方面要求所施電刺激既可誘發(fā)海馬 AD,以*大限度地引發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物情感行為異常;同時(shí)又使其持續(xù)時(shí)間限制在 10s內(nèi),以盡可能減少實(shí)驗(yàn)中可能出現(xiàn)的驚厥行為及其它影響因素。另一方面 ,一定數(shù)量的電刺激累積對(duì)產(chǎn)生明顯、持續(xù)的情感行為障礙至關(guān)重要。因此,通過(guò)對(duì)電刺激波寬、頻率、串長(zhǎng)、強(qiáng)度、刺激間隔時(shí)間以及刺激總次數(shù)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整 ,*后確立了符合本實(shí)驗(yàn)要求的電刺激參數(shù),成功誘發(fā)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物明顯的、較長(zhǎng)時(shí)程的活動(dòng)習(xí)性改變、警覺(jué)水平過(guò)高、驚恐行為、環(huán)境適應(yīng)能力下降、躲藏逃避反應(yīng)等多種與PTSD相似的精神、行為障礙表現(xiàn)。顯示該模型穩(wěn)定性好、誘發(fā)率高、效應(yīng)持久、對(duì)動(dòng)物損害小、可基本再現(xiàn)PTSD主要臨床表現(xiàn)【11】。
（五）1.03g鋼珠標(biāo)準(zhǔn)致傷模型創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）動(dòng)物模型的研究進(jìn)展（強(qiáng)迫游泳應(yīng)用）
成年健康家犬16只，雌雄不拘，體重10.5kg-14.0kg。傷前隨機(jī)分為對(duì)照組（4只），低速組（6只），高速組（6只）。3%****鈉靜脈麻醉。1.03g銅珠室內(nèi)靶道致傷，低高速組撞擊速度分別為625m/s,1368m/s。瞄準(zhǔn)點(diǎn)在犬雙后肢大腿肌肉豐滿處，盡量避免傷及股骨、大血管及神經(jīng)干。傷后局部加壓包扎止血。鑒于創(chuàng)傷反應(yīng)性神經(jīng)、精神異常等CNS反應(yīng)現(xiàn)象的原因尚不確定【13】。此模型創(chuàng)傷效應(yīng)較穩(wěn)定，兩種致傷速度產(chǎn)生兩種不同強(qiáng)度的應(yīng)激模型，以次探索PTSD早期CNS應(yīng)激損傷的某些內(nèi)在聯(lián)系及病理生理基礎(chǔ)【14】。
（六）時(shí)間依賴的致敏（time dependent sensitization,TDS）模型
PTSD的動(dòng)物型已利用強(qiáng)烈的應(yīng)激原，產(chǎn)生厭惡的挑戰(zhàn)和創(chuàng)傷事件的處境提醒來(lái)模擬可以再PTSD患者身上看到的對(duì)于行為，自主神經(jīng)和**反應(yīng)的長(zhǎng)期效應(yīng)。其中關(guān)鍵重要的是應(yīng)激調(diào)節(jié)回路的激活高度依賴于應(yīng)激原應(yīng)用的類(lèi)型。而且，對(duì)創(chuàng)傷的多重暴露現(xiàn)在正被逐漸認(rèn)為是預(yù)測(cè)發(fā)病和障礙嚴(yán)重性的關(guān)鍵。在目前的研究中，我們應(yīng)用時(shí)間依賴的致敏（timedependentsensitization,TDS）模型，采用連續(xù)的暴露于自體感覺(jué)應(yīng)激原（限制器），一種不可逃避的或心理上的應(yīng)激原（強(qiáng)迫游泳），接著一個(gè)復(fù)雜的應(yīng)激刺激由暴露在氟烷中誘發(fā)。這些在一起組成了急性應(yīng)激原，在7天以后重新暴露于游泳應(yīng)激中。TDS是一種有用的行為模式，它使在PTSD中關(guān)鍵行為和***改變相互關(guān)聯(lián)更緊密，除了顯著的腎上腺皮質(zhì)功能減退，過(guò)度驚恐反應(yīng)和認(rèn)識(shí)力下降。此外，它同5-羥色胺能****PTSD的臨床效果一致，還能誘導(dǎo)不同5-羥色胺能受體先天性缺陷在海馬和額皮質(zhì)（FC），同時(shí)伴隨的生物行為的改變被氟西?。╢luoxetine）阻斷。模型的原理是重復(fù)的暴露于應(yīng)激在對(duì)于后來(lái)的應(yīng)激的異常反應(yīng)的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，對(duì)于PTSD的發(fā)展也一樣【15】。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）動(dòng)物模型的研究進(jìn)展（強(qiáng)迫游泳應(yīng)用）
四，展望
利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型對(duì)心理應(yīng)激機(jī)制及其對(duì)人體**和神經(jīng)***【16】、對(duì)學(xué)習(xí)記憶及對(duì)各類(lèi)心身**發(fā)病的影響進(jìn)行研究,已成為公認(rèn)。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇上,目前在醫(yī)學(xué)心理學(xué)研究中常被選用制作模型的動(dòng)物主要有小鼠、大鼠、猴等,其中又以Wistar大鼠、SD(Sprague-Dawley)大鼠為主。這是因?yàn)榇笫笮袨楸憩F(xiàn)多樣,情緒反應(yīng)靈敏,適應(yīng)環(huán)境能力強(qiáng),可人為喚起或控制其動(dòng)、視、觸、嗅等感覺(jué),神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)方面與人有一定相似,從而適宜作為行為學(xué)及行為異常的研究【17】。綜上可見(jiàn)，PTSD動(dòng)物模型已建立多種，每一種模型均不能完全模擬臨床PTSD的癥狀、病理過(guò)程。在實(shí)驗(yàn)中采用何種模型，可根據(jù)研究目的選擇適當(dāng)方法制造PTSD動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)、建立和應(yīng)用在一定程度上影響PTSD成果的確立和水平的高低【18】,我們相信,隨著技術(shù)水平的發(fā)展，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型也更理想，更加達(dá)到量化標(biāo)準(zhǔn)。
